Loharano: Medical Micro
Taorian'ny fipoahan'ny COVID-19, vaksiny mRNA roa no nankatoavina haingana ho an'ny varotra, izay nahasarika ny saina bebe kokoa amin'ny fivoaran'ny fanafody asidra nokleika.Tao anatin'ny taona vitsivitsy izay, maro ny fanafody asidra nokleika izay mety ho lasa zava-mahadomelina blockbuster no namoaka angona momba ny klinika, mirakitra ny aretim-po sy ny metabolika, ny aretin'ny atiny, ary ny aretina tsy fahita firy.Ny fanafody asidra nukleika dia antenaina ho lasa fanafody molekiola kely manaraka sy fanafody antibody.Ny karazana fanafody fahatelo lehibe indrindra.
sokajy zava-mahadomelina asidra nucleic
Ny asidra nukleika dia fitambarana macromolecular biolojika voaforon'ny polymerization ny nucleotides maro, ary iray amin'ireo akora fototra indrindra amin'ny fiainana.Ny zava-mahadomelina amin'ny asidra nucleic dia karazana oligoribonucleotides (RNA) na oligodeoxyribonucleotides (ADN) manana fiasa samihafa, izay afaka miasa mivantana amin'ny fototarazo kendrena miteraka aretina na mRNA kendrena hitsaboana aretina amin'ny ambaratongan'ny fototarazo Ny anjara asan'ny.
▲Ny fizotran'ny synthesis avy amin'ny ADN mankany amin'ny ARN mankany amin'ny proteinina (Loharano sary: bing)
Amin'izao fotoana izao, ny tena zava-mahadomelina asidra nucleic dia ahitana antisense nucleic asidra (ASO), kely interfering RNA (siRNA), microRNA (miRNA), kely activating RNA (saRNA), messenger RNA (mRNA), aptamer, ary ribozyme., Antibody nucleic acid conjugated drugs (ARC), sns.
Ho fanampin'ny mRNA, ny fikarohana sy ny fampivoarana ny fanafody asidra nokleika hafa koa dia nahazo fiheverana bebe kokoa tato anatin'ny taona vitsivitsy.Tamin'ny taona 2018, nankatoavina ny fanafody siRNA voalohany eran-tany (Patisiran), ary io no fanafody asidra nokleika voalohany nampiasa ny rafitra fanaterana LNP.Tao anatin'ny taona vitsivitsy, ny hafainganam-pandehan'ny tsenan'ny zava-mahadomelina amin'ny asidra nukleika dia nihaingana ihany koa.Tamin'ny taona 2018-2020 fotsiny dia misy fanafody siRNA 4, fanafody ASO telo no nankatoavina (FDA sy EMA).Ankoatr'izay, ny Aptamer, miRNA ary ny sehatra hafa dia manana fanafody maro amin'ny sehatra klinika.
Tombontsoa sy fanamby amin'ny fanafody asidra nukleika
Nanomboka tamin'ny taona 1980, ny fikarohana sy ny fampandrosoana ny zava-mahadomelina vaovao mifototra amin'ny tanjona dia nitombo tsikelikely, ary betsaka ny zava-mahadomelina vaovao hita;Ny fanafody simika molekiola kely nentim-paharazana sy ny fanafody antibody dia samy manana fiantraikany ara-pahasalamana amin'ny fatorany ny proteinina kendrena.Ny proteinina kendrena dia mety ho Enzymes, receptors, fantsona ion, sns.
Na dia manana tombony aza ny fanafody molekiola kely amin'ny famokarana mora, ny fitantanana am-bava, ny fananana pharmacokinetic tsara kokoa, ary ny fandehanana mora amin'ny membranes sela, ny fivoaran'izy ireo dia misy fiantraikany amin'ny fahabetsahan'ny zava-mahadomelina (ary raha manana ny rafitra sy ny haben'ny paosy ny proteinina kendrena)., Halalina, polarity, sns.);araka ny lahatsoratra iray ao amin'ny Nature2018, ny proteinina 3,000 amin'ny ~ 20,000 voahodidin'ny fototarazon'ny olombelona ihany no mety ho fanafody, ary 700 ihany no manana fanafody mifanaraka amin'izany (amin'ny simika molekiola kely indrindra).
Ny tombony lehibe indrindra amin'ny zava-mahadomelina amin'ny asidra nokleika dia ny fanovàna ny filaharan'ny asidra nokleika ihany no azo amboarina fanafody samihafa.Raha ampitahaina amin'ny zava-mahadomelina izay miasa amin'ny haavon'ny proteinina nentim-paharazana, ny fizotry ny fivoarany dia tsotra, mahomby ary biolojika manokana;raha ampitahaina amin'ny fitsaboana amin'ny ambaratongan'ny ADN, ny fanafody asidra nokleika dia tsy misy atahorana ny fampidirana fototarazo ary mora kokoa amin'ny fotoana fitsaboana.Azo ajanona ny fanafody rehefa tsy mila fitsaboana.
Ny zava-mahadomelina amin'ny asidra nucleic dia manana tombony miharihary toy ny manokana avo lenta, fahombiazana avo ary vokatra maharitra.Na izany aza, miaraka amin'ny tombontsoa maro sy ny fivoarana haingana, ny zava-mahadomelina amin'ny asidra nukleika dia miatrika fanamby isan-karazany ihany koa.
Ny iray dia ny fanovana RNA mba hanatsarana ny fahamarinan'ny fanafody asidra nokleika sy hampihenana ny immunogenicity.
Ny faharoa dia ny fampandrosoana ny mpitatitra mba hiantohana ny fahamarinan-toeran'ny ARN mandritra ny fizotran'ny famindrana asidra nokleika sy ny fanafody asidra nokleika mba hahatratrarana ny sela / taova kendrena;
Ny fahatelo dia ny fanatsarana ny rafitra fanaterana fanafody.Ahoana ny fanatsarana ny rafitra fanaterana zava-mahadomelina mba hahazoana vokatra mitovy amin'ny fatra ambany.
Fanovana simika amin'ny fanafody asidra nukleika
Mila mandresy sakana maro ny zava-mahadomelina amin'ny asidra nokleika exogenous mba hidirana ao amin'ny vatana mba handray anjara.Ireo sakana ireo koa dia niteraka fahasahiranana tamin'ny fivoaran'ny fanafody asidra nokleika.Na izany aza, noho ny fivoaran'ny teknolojia vaovao, ny sasany amin'ireo olana dia efa voavaha tamin'ny fanovana simika.Ary ny fandrosoana amin'ny teknolojian'ny rafitra fanaterana dia nitana anjara toerana lehibe tamin'ny fivoaran'ny fanafody asidra nokleika.
Ny fanovana simika dia afaka manatsara ny fahafahan'ny zava-mahadomelina RNA hanohitra ny fahapotehan'ny endogenous endonucleases sy exonucleases, ary manatsara ny fahombiazan'ny zava-mahadomelina.Ho an'ny zava-mahadomelina siRNA, ny fanovana simika dia afaka manatsara ny fifantenana ny tady antisense mba hampihenana ny asan'ny RNAi tsy misy kendrena, ary hanova ny toetra ara-batana sy simika mba hanatsarana ny fahafahan'ny fandefasana.
1. Fanovana simika amin'ny siramamy
Tany am-piandohan'ny fivoaran'ny zava-mahadomelina amin'ny asidra nokleika dia maro ny fitambarana asidra nokleika naneho hetsika biolojika tsara in vitro, saingy nihena be na very tanteraka ny asan'izy ireo in vivo.Ny tena antony dia ny asidra nokleika tsy voaova dia mora simbain'ny enzymes na zavatra hafa endogen ao amin'ny vatana.Ny fanovana simika amin'ny siramamy dia ahitana indrindra ny fanovana ny hydroxyl (2'OH) 2-toerana amin'ny siramamy ho methoxy (2'OMe), fluorine (F) na (2'MOE).Ireo fanovana ireo dia afaka mampitombo tsara ny asa sy ny fifantenana, ny fampihenana ny voka-dratsiny, ary ny fampihenana ny voka-dratsiny.
▲Fanovàna simika amin'ny siramamy (loharano sary: reference 4)
2. Fanovana taolam-paty asidra phosphore
Ny fanovàna simika matetika ampiasaina amin'ny taolam-paty phosphate dia phosphorothioate, izany hoe, oksizenina tsy mitongilana ao amin'ny hazon-damosina phosphate amin'ny nucleotide dia soloina solifara (fanovana PS).Ny fanovana PS dia afaka manohitra ny fahapotehan'ny nucleases ary manatsara ny fifandraisana amin'ny zava-mahadomelina asidra nokleika sy proteinina plasma.Ny fahafahana mamatotra, mampihena ny tahan'ny renal clearance ary mampitombo ny antsasaky ny fiainana.
▲ Fiovan'ny phosphorothioate (loharano sary: reference 4)
Na dia mety hampihena ny fifandraisana amin'ny asidra nokleika sy ny fototarazo kendrena aza ny PS, ny fanovana PS dia hydrophobic sy stable kokoa, noho izany dia mbola fanovana manan-danja amin'ny fanelingelenana ny asidra nokleika kely sy ny asidra nukleika antisense.
3. Fanovana ny peratra ribose misy mpikambana dimy
Ny fanovana ny peratra dimy misy mpikambana ao amin'ny ribose dia antsoina hoe fanovana simika taranaka fahatelo, anisan'izany ny asidra nucleic voahidy voahidy ny nucleic asidra BNAs, peptide nucleic asidra PNA, phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO, ireo fanovana ireo dia afaka manatsara kokoa ny nucleic asidra zava-mahadomelina fanoherana ny nucleases sy ny affinity manokana, sns.
4. Fanovana simika hafa
Ho setrin'ny filàna samihafa amin'ny fanafody asidra nokleika, matetika ny mpikaroka dia manao fanovana sy fanovana eo amin'ny fototra sy ny rojo nucleotide mba hampitomboana ny fahamarinan'ny fanafody asidra nokleika.
Hatreto, ny fanafody rehetra mikendry ny RNA ankatoavin'ny FDA dia analogue RNA novolavolaina simika, manohana ny fampiasana ny fanovana simika.Ny oligonucleotides tokana tokana ho an'ny sokajy fanovana simika manokana dia tsy mitovy amin'ny filaharana, fa izy rehetra dia manana toetra ara-batana sy simika mitovy, ary noho izany dia manana pharmacokinetics sy biolojika mahazatra.
Fanaterana sy fitantanana zava-mahadomelina asidra nucleic
Ny fanafody asidra nukleika izay miantehitra fotsiny amin'ny fanovana simika dia mbola mora simba haingana amin'ny fikorianan'ny ra, tsy mora ny miangona ao amin'ny tavy kendrena, ary tsy mora ny miditra tsara amin'ny fonon'ny sela kendrena mba hahatongavana any amin'ny toerana misy ny hetsika ao amin'ny cytoplasm.Noho izany dia ilaina ny herin'ny rafitra fanaterana.
Amin'izao fotoana izao, ny vectors zava-mahadomelina asidra nokleika dia mizara ho virosy sy tsy virosy.Ny voalohany dia misy adenovirus-associated virus (AAV), lentivirus, adenovirus ary retrovirus, sns. Anisan'izany ny lipid carriers, vesicles sy ny toy izany.Avy amin'ny fomba fijerin'ny zava-mahadomelina amidy, ny virosy virosy sy ny mpitatitra lipid dia matotra kokoa amin'ny fandefasana fanafody mRNA, raha ny fanafody asidra nokleika kely kosa dia mampiasa mpitatitra na sehatra teknolojia bebe kokoa toy ny liposomes na GalNAc.
Hatramin'izao, ny ankamaroan'ny fitsaboana nucleotide, anisan'izany ny saika ny fanafody amin'ny asidra nokleika nankatoavina, dia natao teo an-toerana, toy ny maso, ny tadin'ny hazon-damosina ary ny atiny.Ny nucleotides dia matetika polyanion hydrophilika lehibe, ary io fananana io dia midika fa tsy afaka mandalo mora foana amin'ny membrane plasma.Mandritra izany fotoana izany, matetika ny fanafody fitsaboana mifototra amin'ny oligonucleotide dia tsy afaka mamakivaky ny sakana amin'ny ati-doha (BBB), ka ny fanaterana ny rafi-pitatitra foibe (CNS) no fanamby manaraka ho an'ny fanafody asidra nokleika.
Tsara ny manamarika fa ny famolavolana filaharan'ny asidra nokleika sy ny fanovana asidra nokleika no ivon'ny sain'ny mpikaroka amin'izao fotoana izao.Ho an'ny fanovana simika, asidra nokleika novaina amin'ny fomba simika, famolavolana na fanatsarana ny filaharan'ny asidra nokleika tsy voajanahary, fananganana asidra nukleika, fananganana vector, fomba synthesis asidra nokleika, sns.
Raiso ho ohatra ny coronavirus vaovao.Satria ny RNA dia singa misy amin'ny endrika voajanahary amin'ny natiora, ny "RNA an'ny coronavirus vaovao" dia tsy azo omena patanty.Na izany aza, raha misy mpikaroka siantifika manasaraka na maka RNA na sombiny tsy fantatra amin'ny teknolojia amin'ny coronavirus vaovao ka sambany ary mampihatra izany (ohatra, manova azy ho vaksiny), dia azo omena zo patanty mifanaraka amin'ny lalàna ny asidra nucleic sy ny vaksiny.Ankoatr'izay, ny molekiola asidra nokleika vita amin'ny artifisialy amin'ny fikarohana ny coronavirus vaovao, toy ny primers, probes, sgRNA, vectors, sns., dia zavatra azo patentina avokoa.
Teny famaranana
Tsy mitovy amin'ny fomba fiasan'ny fanafody simika molekiola mahazatra sy fanafody antibody, ny fanafody asidra nokleika dia afaka manitatra ny fahitana zava-mahadomelina amin'ny ambaratonga fototarazo alohan'ny proteinina.Azo vinavinaina fa miaraka amin'ny fanitarana tsy mitsaha-mitombo ny famantarana sy ny fanatsarana tsy tapaka ny teknolojia fanaterana sy fanovana, ny fanafody asidra nokleika dia hampalaza ny marary marobe ary tena ho lasa kilasy vokatra mipoaka hafa aorian'ny fanafody simika molekiola kely sy fanafody antibody.
Fitaovana fanondroana:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Mpitarika fahendrena."Fandinihana ny maha-patentability ny zava-mahadomelina asidra nucleic"
4. CICC: fanafody asidra nucleic, tonga ny fotoana
Vokatra mifandraika:
Fotoana fandefasana: Sep-24-2021
