Ny vaksiny mRNA an'i Pfizer ho an'ny COVID dia nanjaka ny fitiavany ny fampiasana asidra ribonucleic (RNA) ho tanjona fitsaboana.Na izany aza, sarotra be ny mikendry RNA miaraka amin'ny molekiola kely.

Ny ARN ihany no manana singa fototra efatra: adenine (A), cytosine (C), guanine (G), ary uracil (U) izay manolo ny thymine (T) hita ao amin'ny ADN.Izany dia mahatonga ny fifantenana zava-mahadomelina ho sakana tsy azo resena.Mifanohitra amin'izany kosa, misy asidra amino voajanahary 22 izay mamorona proteinina, izay manazava ny antony mahatonga ny ankamaroan'ny fanafody mikendry proteinina manana fifantenana tsara.

Ny rafitra sy ny asan'ny RNA

Tahaka ny proteinina, ny molekiola RNA dia manana rafitra faharoa sy fahatelo, araka ny asehon'ny sary etsy ambany.Na dia macromolecules tokana tokana aza izy ireo, ny rafitra faharoa dia miforona rehefa miteraka bulges, tadivavarana ary helices ny fampiarahana fototra.Avy eo, miforitra amin'ny lafiny telo ny firafitry ny ARN, izay tena ilaina amin'ny fahamarinany sy ny asany.

Sary 1. Ny rafitry ny RNA

Misy karazany telo ny RNA:

• Messenger RNA (mRNA)mandika ny mombamomba ny fototarazo avy amin'ny ADN ary nafindra ho toy ny filaharana fototra ao amin'ny ribosome;l
• Ribosom RNA (rRNA)dia ampahany amin'ny organelles mampifangaro proteinina antsoina hoe ribosomes, izay aondrana any amin'ny cytoplasm ary manampy amin'ny fandikana ny fampahalalana ao amin'ny mRNA ho proteinina;
• Famindrana RNA (tRNA)dia ny fifandraisana misy eo amin'ny mRNA sy ny rojo asidra amino izay mandrafitra ny proteinina.

Ny fikendrena ny RNA ho tanjona fitsaboana dia tena manintona.Hita fa ny 1,5% amin'ny génome misy antsika ihany no adika ho proteinina amin'ny farany, raha 70% -90% kosa no nadika ho RNA.Ny molekiola RNA no zava-dehibe indrindra ho an'ny zavamananaina rehetra.Araka ny "dogma afovoany" an'i Francis Crick, ny anjara asa lehibe indrindra amin'ny RNA dia ny mandika ny fampahalalana fototarazo avy amin'ny ADN ho proteinina.Ankoatra izany, ny molekiola RNA dia manana fiasa hafa, ao anatin'izany:

• Miasa toy ny molekiola adaptatera amin'ny synthesis proteinina;l
• Manompo toy ny iraka eo amin'ny ADN sy ny ribosome;l
• Izy ireo no mitondra vaovao momba ny fototarazo ao amin'ny sela velona rehetra;l
• Mampiroborobo ny fifantenana ribosomal ny asidra amine marina, izay ilaina amin'ny famokarana proteinina vaovaoin vivo.

antibiotika

Na dia hita tany am-piandohan'ireo taona 1940 aza, ny fomba fiasan'ny antibiotika maro dia tsy nohazavaina raha tsy tamin'ny faramparan'ny taona 1980.Hita fa ny ampahany betsaka amin'ny antibiotika dia miasa amin'ny alàlan'ny fatorana amin'ny ribosomes bakteria mba hisakanana azy ireo tsy hanao proteinina mety, ka mamono ny bakteria.

Ohatra, ny antibiotika aminoglycoside dia mifatotra amin'ny A-site an'ny 16S rRNA, izay ampahany amin'ny subunit ribosome 30S, ary avy eo dia manelingelina ny synthesis proteinina mba hanelingelina ny fitomboan'ny bakteria, ary amin'ny farany dia mitarika ho amin'ny fahafatesan'ny sela.Ny A-site dia manondro ny tranokala aminoacyl, fantatra ihany koa amin'ny toerana fandraisana tRNA.Ny fifandraisana amin'ny antsipiriany eo amin'ny fanafody aminoglycoside, toy nyparomomycin, ary ny A-site nyE. coliRNA dia aseho eto ambany.

Figure 2. Ny fifandraisana misy eo amin'ny paromomycin sy ny tranokala AE. coliARN

Indrisy anefa fa maro ny inhibitors A-site, anisan'izany ny fanafody aminoglycoside, dia manana olana ara-piarovana toy ny nephrotoxicity, miankina amin'ny doka, ary ny ototoxicity tsy azo ovaina manokana.Ireo poizina ireo dia vokatry ny tsy fahampian'ny fifantenana amin'ny zava-mahadomelina aminoglycoside mba hamantarana ny molekiola kely ARN.

Araka ny asehon'ny sary etsy ambany: (a) ny firafitry ny bakteria, (b) ny fonon'ny selan'olombelona, ​​ary (c) ny mitochondrial A-site ao amin'ny olombelona dia tena mitovy, ka mahatonga ny inhibitors A-site hamatotra azy rehetra.

Figure 3. Ny tsy mifidy A-site inhibitor mamatotra

Ny antibiotika tetracycline koa dia manakana ny toerana A-n'ny rRNA.Izy ireo dia manakana ny synthesis proteinina bakteria amin'ny alàlan'ny fatorany amin'ny faritra helika (H34) amin'ny subunit 30S izay misy Mg.²⁺.

Amin'ny lafiny iray, ny antibiotika macrolide dia mifatotra eo akaikin'ny toerana fivoahana (E-site) amin'ny tonelina ribosome bakteria ho an'ny peptides nascent (NPET) ary manakana azy amin'ny ampahany, ka manakana ny synthesis proteinina bakteria.Farany, oxazolidinone antibiotika toy nylinezolid(Zyvox) mifatotra amin'ny tselatra lalina ao amin'ny subunit ribosomal 50S bakteria, izay voahodidin'ny nucleotides 23S rRNA.

Antisense oligonucleotides (ASO)

Ny fanafody antisense dia polymers asidra nokleika novaina simika izay mikendry ny ARN.Miantehitra amin'ny fampifangaroana fototra Watson-Crick izy ireo mba hamatotra amin'ny mRNA kendrena, ka mahatonga ny fampanginana ny fototarazo, ny fanakanana sterika, na ny fiovan'ny splicing.Ny ASO dia afaka mifandray amin'ny pre-RNA ao amin'ny nucleus sela ary mRNA matotra ao amin'ny cytoplasm.Afaka mikendry ny exon, intron, ary faritra tsy voadika (UTR) izy ireo.Hatramin'izao, mihoatra ny am-polony ny fanafody ASO efa nankatoavin'ny FDA.

Sary 4. Antisense Technology

Fanafody molekiola kely mikendry ny RNA

Tamin'ny 2015, Novartis dia nitatitra fa nahita SMN2 splicing regulator antsoina hoe Branaplam, izay manatsara ny fikambanan'ny U1-pre-mRNA ary mamonjy ny totozy SMA.

Amin'ny lafiny iray, ny PTC/Roche's Risdiplam (Evrysdi) dia nankatoavin'ny FDA tamin'ny taona 2020 ho fitsaboana ny SMA.Tahaka an'i Branaplam, Risdiplam koa dia miasa amin'ny alàlan'ny fanaraha-maso ny fampifandraisana ireo fototarazo SMN2 mifandraika amin'ny famokarana proteinina SMN miasa.

RNA manimba

RBM dia midika hoe proteinina motif RNA.Amin'ny ankapobeny, indole sulfonamide dia adhesive molekiola.Izy io dia manangona RBM39 amin'ny CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase, mampiroborobo ny polyubiquitination RBM39 sy ny fahasimban'ny proteinina.Ny fihenan'ny fototarazo na ny fanimbana ny RBM39 amin'ny sulfonamide-mediated dia miteraka tsy fahatomombanan'ny génôma lehibe, izay mitarika ho amin'ny fahafatesan'ny sela.

Ny RNA-PROTAC dia novolavolaina mba hanimba ny proteinina RNA-binding (RBPs).Ny PROTAC dia mampiasa rohy mampifandray ny ligase E3 amin'ny ligy RNA, izay mifatotra amin'ny RNA sy RBPs.Koa satria ny RBP dia misy sehatra ara-drafitra izay afaka mifatotra amin'ny filaharan'ny oligonucleotide manokana, ny RNA-PROTAC dia mampiasa ny filaharan'ny oligonucleotide ho ligand ho an'ny proteinina mahaliana (POI).Ny vokatra farany dia ny fahasimban'ny RBPs.

Vao haingana, ny Profesora Matthew Disney ao amin'ny Scripps Institution of Oceanography dia namorona ny RNAribonuclease-targeting chimeras (RiboTACs).RiboTAC dia molekiola heterofunctional izay mampifandray ny ligin'ny RNase L sy ny ligand RNA miaraka amin'ny rohy.Izy io dia afaka mandray manokana RNase L endogenous amin'ny tanjona RNA manokana, ary avy eo dia manafoana ny RNA amin'ny alàlan'ny mekanika fanimbana asidra nokleika sela (RNase L).

Rehefa mianatra bebe kokoa momba ny fifandraisana misy eo amin'ny molekiola kely sy ny lasibatra RNA ny mpikaroka, dia hisy fanafody bebe kokoa amin'ny fampiasana an'io fomba io amin'ny ho avy.